NicOx communique le d?tail de son programme de phase 3 sur naproxcinod dans le traitement de l'arthrose ainsi qu'un ?tat de ses autres programmes de R&D

Sophia Antipolis, France. Le 6 septembre 2006. www.nicox.com

NicOx S.A. (Eurolist : NICOX) annonce aujourd'hui les détails du programme clinique de phase 3 établi en vue d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché, en Europe et aux Etats-Unis, du naproxcinod (HCT 3012) dans le traitement des signes et symptômes de l'arthrose. Ce programme comprend trois études de phase 3 portant sur l'efficacité dont la première, actuellement en cours aux Etats-Unis, concerne des patients atteints d'arthrose du genou. Une autre étude similaire dans l'arthrose du genou doit démarrer au cours du premier trimestre 2007. Par la suite, une étude dans l'arthrose de la hanche doit être initiée au cours du troisième trimestre 2007. NicOx divulgue également des informations sur ses récentes interactions avec les autorités règlementaires concernant le naproxcinod.

Par ailleurs, NicOx fournit de nouvelles informations sur les études cliniques programmées pour confirmer la supériorité du naproxcinod dans le contrôle de la pression artérielle ainsi que son profil de sécurité et de tolérance gastro-intestinale en comparaison avec les traitements anti-inflammatoires existants.

Résumé des nouvelles informations annoncées aujourd'hui :

- Initiation d'un large programme de développement sur le NCX 6560, un dérivé de statine donneur d'oxyde nitrique possédant une activité élargie dans le traitement des patients à haut risque cardiovasculaire (voir communiqué de presse séparé) ;

- De nouveaux résultats obtenus lors de deux études cliniques avec le NCX 4016, accréditant le développement de ce composé dans le traitement du diabète de type 2 ;

- Indication que les premiers résultats issus de la collaboration avec Merck & Co., Inc. dans le domaine des antihypertenseurs seront présentés au cours de congrès scientifiques cet automne, dont celui de l'American Heart Association (AHA) ;

- Annonce que Pfizer Inc. prévoit de soumettre une IND (Investigational New Drug Application – demande d'autorisation de recherche clinique pour un nouveau médicament) au cours du premier trimestre 2007 pour le développement d'un composé dans le traitement du glaucome.

Naproxcinod – premier composé d'une nouvelle classe d'anti-inflammatoires ayant le potentiel de devenir le traitement de référence dans l'arthrose

Naproxcinod est le produit phare de NicOx en phase 3 de développement clinique dans le traitement des signes et symptômes de l'arthrose. NicOx vise à développer naproxcinod comme produit innovant, premier d'une classe d'anti-inflammatoires n'ayant pas d'effets délétères sur la pression artérielle et possédant une bonne tolérance gastrique, et qui en tant que tel, pourrait devenir le traitement de référence pour les patients souffrant d'arthrose.

Le programme de phase 3 visant à obtenir une autorisation de mise sur le marché du naproxcinod aux Etats-Unis et en Europe comprend les trois études pivotales de phase 3 suivantes :

- Etude 301: étude clinique de phase 3 actuellement en cours visant à évaluer l'efficacité du naproxcinod chez des patients souffrant d'arthrose du genou. Le recrutement de 820 patients, conformément aux termes du protocole, s'est déroulé avec succès et a été complété plus tôt que prévu. Il a par la suite été procédé au recrutement de 98 patients supplémentaires en raison de l'intérêt manifesté par les investigateurs pour l'inclusion de patients supplémentaires. Les résultats sont attendus au cours du quatrième trimestre 2006. Le détail de cette étude est fourni dans le communiqué de presse du 20 décembre 2005.

- Etude 302: une deuxième étude de phase 3 sera initiée au cours du premier trimestre 2007 dans le cadre de laquelle la communication des résultats concernant l'efficacité du naproxcinod est prévue pour le premier trimestre 2008. Cette étude prévoit le recrutement d'environ 840 patients souffrant d'arthrose du genou. Elle sera similaire à l'étude 301 actuellement en cours : il s'agira d'une étude en double-aveugle, contre placébo et naproxène, comprenant trois critères principaux standard dans l'évaluation de l'efficacité.

- Etude 303: une troisième étude de phase 3 dans l'arthrose de la hanche est planifiée pour le troisième trimestre 2007, dont les résultats devraient être connus au cours du troisième trimestre 2008. L'objectif principal de cette étude sera également une évaluation de l'efficacité.

De plus, les deux études dans l'arthrose du genou (études 301 et 302) seront suivies d'extensions à long terme qui fourniront des données de tolérance sur un an ou plus. Le volume des données de tolérance qui sera soumis devrait largement excéder les recommandations ICH (International Conference on Harmonisation), et devraient être disponibles dans leur intégralité au cours du dernier trimestre 2008. La Société prévoit donc que les soumissions règlementaires aux Etats-Unis et en Europe pourraient intervenir au cours du premier trimestre 2009, sous réserve d'exigences supplémentaires de la part des autorités règlementaires.

Point sur les discussions en cours avec les autorités règlementaires dans le monde

NicOx fournit également un état des discussions en cours avec les autorités règlementaires aux Etats-Unis et en Europe concernant le naproxcinod. Sur la base des discussions avec la FDA (Food and Drug Administration) et avec les autorités règlementaires britanniques et suédoises, NicOx estime que son programme de phase 3 précedemment décrit, devrait permettre de satisfaire aux exigences actuelles de la FDA et de l'European Medicines Agency (EMA) en ce qui concerne la démonstration de l'efficacité du naproxcinod dans le traitement des signes et symptômes de l'arthrose.

Les agences suédoises et britanniques ont également indiqué à NicOx qu'en l'état actuel des exigences européennes, la sécurité du naproxcinod devait être évaluée en compliance avec les recommandations standard ICH, ce qui implique qu'une étude à long terme sur la tolérance cardiovasculaire ne serait pas exigée pour l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché dans ces pays. NicOx a sollicité un avis scientifique sur le naproxcinod auprès de l'EMA.

Les discussions avec la FDA se poursuivent autour des exigences relatives aux données de sécurité à long terme nécessaires à la mise sur le marché du naproxcinod aux Etats-Unis. NicOx attend les commentaires de la FDA sur un dossier scientifique concernant le naproxcinod et l'inhibition des COX qu'elle lui a adressé en août 2006.

De plus, NicOx projette de valider un plan de développement pour le Japon auprès des autorités japonaises au premier trimestre 2007.

"La direction de NicOx estime que le programme de phase 3 ayant pour but d'évaluer l'efficacité du naproxcinod qui a été présenté aujourd'hui devrait permettre d'obtenir une autorisation de mise sur le marché dans l'indication du traitement des signes et symptômes de l'arthrose dans les pays auprès desquels nous avons sollicité les autorités règlementaires," a déclaré Staffan Strömberg, Vice Président " Drug Development " de NicOx. "Le projet de calendrier des soumissions règlementaires est susceptible d'évoluer en fonction d'éventuelles demandes additionnelles de la part des autorités règlementaires. S'agissant de nos discussions avec la FDA sur d'éventuelles exigences concernant des données de sécurité à long terme, nous faisons tout ce qu'il est en notre pouvoir pour résoudre favorablement ce point et sommes, à cet égard, confortés par les interactions que nous avons avec cette autorité."

Etudes marketing visant à confirmer les bénéfices liés à la sécurité et la tolérance du naproxcinod

Des millions de personnes sont dépendants des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des inhibiteurs de la COX-2, seuls médicaments disponibles pour traiter les douleurs chroniques et l'inflammation associées à l'arthrose et à d'autres pathologies invalidantes. Cependant, ces produits présentent une incidence faible mais reconnue d'effets secondaires graves, tels que des complications cardiovasculaires et gastro-intestinales, lesquelles peuvent dans certains cas mettre la vie des patients en danger. Les études précliniques et cliniques menées jusqu'à présent suggèrent que le naproxcinod permet un meilleur contrôle de la pression artérielle et possède un profil de tolérance gastro-intestinale meilleur que les AINS existants, et ce grâce à la libération d'oxyde nitrique. NicOx fournit aujourd'hui des informations supplémentaires sur ses projets d'études cliniques qui devraient confirmer les résultats initiaux, de manière à conforter les patients sur les avantages du naproxcinod en terme de sécurité et de tolérance, et également servir à l'appui des futures activités marketing pour ce produit.

- Pression artérielle

La pression artérielle des patients sera mesurée au cours du programme de phase 3 (notamment dans l'étude 301 actuellement en cours et lors des études 302 et 303) grâce à l'utilisation de la mesure de pression artérielle sur site investigateur (OBPM - Office Blood Pressure Measurement) effectuée à chaque visite. Une analyse prédéfinie de l'ensemble des données concernant la pression artérielle résultant de ces trois études devrait être effectuée en 2008, à l'issue de la dernière étude.

Une étude supplémentaire (l'étude MAPA – voir communiqué de presse du 4 mai 2006) se déroule actuellement. Cette étude vise à fournir des données complémentaires au programme de phase 3 par la mesure sur 24 heures de la pression artérielle, chez des sujets hypertendus, effectuée grâce à un appareil de prise de pression artérielle ambulatoire (Mesure Ambulatoire de la Pression Artérielle, MAPA). Le recrutement des sujets a été complété avec succès plus tôt que prévu au début du mois d'août, et les résultats sont attendus au cours du quatrième trimestre 2006.

- Tolérance et sécurité gastro-intestinale

NicOx projette de mener une étude clinique endoscopique ayant pour objectif de confirmer les résultats cliniques précédemment obtenus démontrant que le traitement par le naproxcinod entraînerait moins de lésions gastro-intestinales que le naproxène (étude 305). La puissance de cette étude sera calculée afin de montrer une différence statistiquement significative ; elle devrait débuter au cours de l'année 2007.

De nouveaux résultats cliniques à l'appui du développement du NCX 4016 en tant qu'agent sensibilisateur à l'insuline dans le traitement du diabète de type 2

NicOx communique de nouveaux résultats provenant de deux études cliniques portant sur son deuxième composé phare, le NCX 4016. Les premiers résultats proviennent d'une analyse d'un sous-groupe de patients dans un essai précédemment communiqué concernant 40 patients souffrant de diabète de type 2 laquelle démontre que le NCX 4016 entraîne une augmentation de la consommation de glucose après deux semaines de traitement. La deuxième étude, portant sur 12 sujets sains obèses, démontre une amélioration très significative de la consommation de glucose après deux semaines de traitement avec le NCX 4016. Ces nouveaux résultats appuient la récente décision de NicOx d'initier deux études cliniques avec le NCX 4016 chez des patients souffrant de diabète de type 2 (voir communiqué de presse du 26 juillet 2006).

- Résultats d'une analyse d'un sous-groupe de patients d'une étude de phase 2a dans le diabète de type 2

Ces nouveaux résultats cliniques proviennent d'une analyse d'un sous-groupe de patients dans un essai de phase 2a précédemment annoncé dans un communiqué de presse daté du 1er mars 2005. Le critère d'évaluation principal de cette étude mesurait l'activation plaquettaire, alors que l'analyse du sous-groupe avait un objectif différent consistant à étudier les effets du NCX 4016 sur les taux d'insuline et la consommation du glucose chez les patients. Quarante patients ont subi un clamp hyperglycémique de 4 heures après deux semaines de traitement avec, soit : NCX 4016, NCX 4016 plus aspirine, aspirine seule ou placébo (10 patients par groupe). Les résultats de cette analyse révèlent, que lors des 30 dernières minutes du clamp, le niveau plasmatique d'insuline dans les deux groupes ayant reçu du NCX 4016 était supérieur d'environ 40% à celui mesuré dans les groupes ayant reçu l'aspirine seule ou le placébo, probablement en conséquence d'une clairance moins importante de l'insuline.

Pendant le clamp, le glucose était perfusé avec un débit variable de manière à maintenir un niveau plasmatique de glucose constant. Les résultats indiquent que le débit de perfusion du glucose durant les 30 dernières minutes du clamp était supérieur d'environ 50-60% dans les deux groupes traités avec le NCX 4016 par rapport aux groupes traités avec l'aspirine seule ou le placébo, indiquant une consommation accrue du glucose.

- Résultats d'une étude chez des volontaires sains obèses

NicOx présente également de nouveaux résultats provenant d'une étude conduite par un investigateur, comparant le NCX 4016 à un placébo chez 12 volontaires sains obèses. Les sujets ont reçu du NCX 4016 ou du placébo pendant deux semaines, selon un schéma croisé, avant de subir un clamp hyperglycémique. Les sujets ayant reçu du NCX 4016 présentaient une amélioration très significative de leur consommation de glucose (p<0,001) et démontraient une tendance (p=0,06) à une glycémie (taux de glucose sanguin) à jeun inférieur à celui des sujets ayant reçu du placébo. Une résistance à l'insuline est fréquemment observée chez les personnes obèses et le NCX 4016 pourrait avoir le potentiel de prévenir le développement du diabète de type 2 chez des patients insulino-résistants. Il est précisé que NicOx n'a pas actuellement le projet d'explorer cette indication pour le NCX 4016.

Point sur les collaborations en cours

Merck & Co., Inc. – développement de médicaments antihypertenseurs donneurs d'oxyde nitrique

Le 21 mars 2006, NicOx a annoncé un nouvel accord majeur de collaboration avec Merck & Co., visant à développer des agents antihypertenseurs donneurs d'oxyde nitrique utilisant la technologie brevetée de NicOx. Le programme de recherche commun, ciblé sur l'identification de composés phare candidats au développement, progresse de manière satisfaisante. Les premiers résultats doivent être présentés lors de congrès scientifiques cet automne. Ces résultats, validés dans des modèles in vivo d'hypertension, démontrent qu'un composé NicOx-Merck s'est révélé significativement plus efficace pour baisser la pression artérielle comparé à un médicament de référence couramment utilisé, et ce, à la fois après administration orale unique et répétées.

- La première présentation aura lieu lors de la " 60th Annual Fall Conference and Scientific Sessions of the Council for High Blood Pressure Research in association with the Council on the Kidney in Cardiovascular Disease " le 6 octobre à San Antonio, Texas.

- La seconde présentation aura lieu le 13 novembre au congrès annuel de l'American Heart Association (AHA) qui se tiendra à Chicago.

Pfizer Inc – développement de traitements donneurs d'oxyde nitrique dans le glaucome et autres pathologies oculaires

NicOx et Pfizer sont liés par deux collaborations de recherche et développement en cours qui visent à développer de nouveaux composés donneurs d'oxyde nitrique dans une série de pathologies ophtalmiques. Les deux collaborations progressent de manière satisfaisante et NicOx est en mesure d'indiquer que Pfizer prévoit de soumettre une IND pour le premier composé en développement dans l'indication du glaucome au cours du premier trimestre 2007 (une IND, Investigational New Drug application, est requise afin de mener des études cliniques aux Etats-Unis). Ce candidat au développement a été sélectionné en novembre 2005, il est couvert par l'accord d'août 2004 entre les deux sociétés.

La deuxième collaboration entre les deux Sociétés est couverte par le nouvel accord majeur signé en mars 2006 entre NicOx et Pfizer, lequel alloue à Pfizer les droits exclusifs d'appliquer la technologie brevetée de libération d'oxyde nitrique de NicOx dans tout le domaine de l'ophtalmologie.

Michele Garufi, PDG de NicOx, a déclaré: "Nous sommes très satisfaits des récents progrès accomplis en recherche et développement, notamment la sélection de deux composés en développement préclinique au cours des douze derniers mois, à savoir dans le cadre de notre programme sur le glaucome avec Pfizer et dans le programme mené en interne ciblé sur les statines donneuses d'oxyde nitrique, annoncé aujourd'hui. L'élan grandissant de notre R&D est souligné par le fait que le nombre de patients impliqués dans des études cliniques gérées par NicOx a évolué de 280 en 2005 à 1050 en 2006, et devrait atteindre 2150 en 2007. Nous avons déjà transformé NicOx par nos efforts et nous évoluons de manière prometteuse en vue de devenir une société pharmaceutique intégrée."

NicOx S.A. (Bloomberg : COX: FP, Reuters : NCOX.PA), est une société biopharmaceutique orientée produit dédiée au développement de composés donneurs d'oxyde nitrique visant des domaines où il existe de réels besoins médicaux.

NicOx vise les domaines thérapeutiques de la douleur et de l'inflammation, ainsi que des maladies cardiométaboliques. Ses ressources sont concentrées sur deux composés phares, naproxcinod (précédemment HCT 3012) en phase 3 de développement pour le traitement de l'arthrose, et NCX 4016, en phase 2 pour le traitement du diabète de type 2. NicOx a conclu des partenariats stratégiques avec certaines des principales sociétés pharmaceutiques à l'échelle mondiale, dont Pfizer Inc. et Merck and Co. Inc.

Le siège de NicOx S.A. se situe à Sophia-Antipolis, France. NicOx est une société publique cotée sur Eurolist d'Euronext Paris (segment : Next Economy).

Les éléments qui figurent dans cette communication peuvent contenir des informations prévisionnelles impliquant des risques et des incertitudes. Les réalisations effectives de la Société peuvent être substantiellement différentes de celles anticipées dans ces informations du fait de différents facteurs de risque qui sont décrits dans le Document de Référence de la Société.

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NicOx: Karl Hanks • Manager of Corporate Relations and Market Analysis • Tel +33 (0)497 15 22 03 • [email protected] • www.nicox.com

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